En ocasiones se observa en los cromosomas trozos de moléculas de DNA con una estructura que no es la convencional. Normalmente el DNA está constituido por una doble hebra puesta en tal forma que una gira sobre otra hacia la derecha, en la misma forma que lo hace un tornillo. Ya hay varias publicaciones en revistas científicas que describen trozos de DNA en forma estereotípica, cuyas hebras se proyectan en espejo, es decir, giran a la izquierda. Otras veces presentan estructuras curiosas y parece que ello no es un error, y muchos biólogos creen que todo esto tiene una racionalidad.

Estas curiosas estructuras que giran hacia la izquierda, ya fueron detectadas en el año 1979. Algunas secuencias dobladas en esta forma incluso pueden ser leídas, de modo que la codificación del gene que representan podría expresarse. La forman que toman se denomina Z-DNA, ya que su estructura tiene una apariencia de zig-zag. Otras veces la hebra de DNA toman otras formas, cortándose, enroscarse o haciendo un giro sobre si misma tomando una forma de pinche para el pelo. Otras estructuras se caracterizan por formar cruces, o tomar otras formas extrañas (figura 1). Los biofísicos han identificado por lo menos una docena de estas formas anormales, que en secuencias repetitivas o simétricas, se sitúan a lo largo de los cromosomas. Hasta ahora los investigadores no le han dado gran importancia pensando que son transitorias y que no tienen ningún significado biológico.

Pero ahora muchos están comenzando a pensar que merecen más respeto y que debieran ser estudiadas. Es así como se ha descubierto que ellas pueden afectar la trascripción, ya sea reviviendo la actividad de un gene o silenciándolo. En ocasiones pareciera que desarrollan una actividad genética, llegando a alterar la salud de las células, y en definitiva causando problemas como retardo mental y cáncer. Otros han afirmado que estas estructuras dentro del cromosoma, coinciden con puntos de fragilidad del mismo, a los que se les atribuyen docenas de enfermedades.

Algunos investigadores les han adjudicado situaciones y enfermedades, relacionándolas con infecciones virales y cáncer. Incluso creyendo en su causalidad están comenzando a desarrollar fármacos para atacar e inactivar específicamente estas formas inusuales de DNA.


Un rol para la forma Z-DNA

Alexander Rich del Massachusetts Institute of Technology en Cambridge, mediante la cristalografía de rayos X, descubrieron en el año 1979, el que han llamado Z-DNA y hasta ahora están seguros de su importancia. Por mucho tiempo han estado estudiando el posible rol de esta forma de DNA. En el año 2003 descubrieron algo interesante: que el poxivirus, que posee un factor de virulencia letal, llamado E3L, que imita a una proteína de los mamíferos, posee la capacidad de unirse al Z-DNA. Al infectar animales con un polivirus mutado, se hizo evidente que el agregado de Z-DNA era crucial para que el E3L ejerciera su virulencia. Si a la proteína le faltaba la unión a la región Z-DNA, las ratas infectadas sobrevivían, mientras que a las que no les faltaba la región Z-DNA, morían todas.

Ahora Rich y sus colegas, profundizando su investigación anterior, han descubierto que es lo que hace el E3L del poxivirus Cuando este se expresa en las células humanas, se incrementa en 10 veces la producción de varios genes que bloquean la capacidad de la célula para autodestruirse (apoptosis) en respuesta a la infección. (Proceedings of the National Academy of Science, Septiembre 6, 2005). Cuando el E3L se une al Z-DNA, se detiene la apoptosis y el poxivirus transforma a las células infectadas en una verdadera fábrica de virus. "Esta es la primera demostración que el Z-DNA realmente tiene una función biológica", dice Rich.

Rich especula que el Z-DNA es necesario para la trascripción y que el E3L estabiliza el Z-DNA, prolongando la expresión de genes anti apoptósicos. Sugiere que pequeñas moléculas que interfieren con la unión del E3L al Z-DNA puede lograr impedir la activación de estos genes, protegiendo así a las personas de la infección por el poxivirus (Elizabeth Pennisi: DNA`s Molecular Gymnastics, Science, Junio 9, 2006)


La silla de DNA

Laurence Hurley y sus colegas de la Universidad de Arizona en Tucson, han ido más lejos. Ya están uniendo estructuras de DNA alternativo con drogas y creen que ello puede ser útil para combatir el cáncer. Hurley descubrió una estructura del DNA muy particular, llamada cuádruplex. Ella aparece naturalmente de la secuencia regulatoria que controla la expresión del oncogene cMYC. Este cuádruplex, al igual que otros formados por otras secuencias de DNA, toma la forma de una silla (figura2).

Según Hurley, las células producen proteínas que estabilizan la secuencia regulatoria del cMYC dentro de cuádruplex, impidiendo la trascripción. "El silenciamiento de este gene depende de esta estructura alternativa", señala Hurley. Las células cancerosas generalmente tienen un cMYC sobre activo y si las bases de la secuencia regulatoria se alteran, el cuádruplex se hace inestable y con ello la expresión de cMYC se libera, estimulando un crecimiento descontrolado de la célula. Harley afirma que ellos pueden detener la sobre expresión del cMYC utilizando una pequeña molécula que estabiliza al cuádruplex.

Por otra parte, investigadores de la empresa Cylene Pharmaceutical Inc. En San Diego, han desarrollado una droga que inhibe un cuádruplex que promueve la producción de RNA ribosomal necesario en la producción de proteínas. Por este mecanismo el cuádruplex ejerce una acción anti-cáncer, ya que las células cancerosas necesitan más ribosomas activos para su crecimiento, en relación a las células normales. Bloqueando esta producción de proteínas ribosomales, ejercería su acción anti-cáncer.


Cuando el DNA se quiebra

Por otra parte también se están estudiando otras estructuras alternativas del DNA que puedan alterar el genoma. Algunas de ellas parecen ser muy importantes en los llamados "sitios frágiles" del cromosoma, en los que frecuentemente este se quiebra al ser copiado. En la medida que el DNA se replica en estos sitios, se pueden soltar parte de los cromosomas y pueden ubicarse en otros sitios, copiando este DNA múltiples veces, lo que hace al sitio aún más vulnerable.

Hasta ahora se han encontrado sitios frágiles por lo menos en 50 enfermedades, incluyendo el “síndrome X frágil” (El síndrome del cromosoma frágil), y además numerosos tipos de cánceres relacionados con estas fragilidades.

Con el objeto de estudiar si las estructuras alternativas del DNA juegan un rol en la fragilidad del cromosoma, Catherine Freudenreich, genetista de la Tufts University, junto a sus colegas, trabajando con DNA de levaduras, se ha concentrado en FRA16D, un sitio del cromosoma 16 que está dentro de un gene supresor de tumores. A menudo en este punto las células tumorales se quiebran o les falta DNA. Allí han individualizado una pequeña sección, de 400 bases de largo, que contiene muchos dobletes de las bases adenina (A) y timina (T), que forman una estructura cruciforme, donde frecuentemente se quiebra el cromosoma. Han observado que mientras más dobletes existen, mayor es la posibilidad que se quiebre.

"La tendencia que las estructura cruciformes resulten en rupturas de cromosomas también puede explicar el por qué el DNA puede intercambiarse entre el cromosoma 11 y 22", dice Hiroki Kurahashi, genetista molecular de la Fujita Health University en Aichi, Japón (Science, pág. 971, Febrero 17, 2006)

En células de mamíferos, secuencias de DNA que presentan bases repetitivas de citosina (C) y guanina (G), tienen tendencia a doblarse en el sentido contrario a los punteros del reloj como el Z-DNA, produciendo allí fragilidades. Karen Vásquez y sus colaboradores de la Universidad de Texas, han experimentado injertando secuencias repetitivas de C-G en células de mamíferos, y observan que con ello se producen defecciones. El cromosoma se quiebra, no en el Z-DNA mismo, sino que más allá, después de varios cientos de bases, lo que se observa en las leucemias y los linfomas.


Las investigaciones continúan

En todo caso estas formas extrañas de DNA no son una rareza. Por el contrario, P.Shing Ho de la State University de Oregon en Corvallis, afirma que en un 70% de las regiones reguladoras de los genes humanos se pueden convertir en Z-DNA. Hurley dice que revisando el genoma humano encuentra miles de potenciales cuádruples. Por otra parte Albino Bacolla de Texas Health Center de A&M University en Houston ha encontrado en el genoma humano en más de 800 regiones de triples, en que la doble hebra del DNA se encuentra acompañada de una hebra extra.

"Esta elevada frecuencia induce a pensar que algún rol deben desempeñar estas extrañas estructuras del DNA, y seguramente este debe estar relacionado con la expresión de genes" dice Hurley. También es muy posible que ellas sean causas de enfermedades, o que jueguen algún rol en los procesos de evolución. Todo ello es lo que hay que investigar.